(fonte:
http://www.disinformazione.it/sindrome_della_permeabilita_intestinale.htm)
A cura
del
dottor
Maurizio Proietti -
www.maurizioproietti.it
Diverse
patologie umane partono da un intestino poco efficiente. Ma cosa
rende inefficiente l’intestino? Bisogna rivalutare i rapporti
tra cibo e salute. Tre milioni di italiani e venti milioni di
statunitensi soffrono di sensibilità al glutine, sindrome simile
ma allo stesso tempo diversa dalla celiachia. Dalla sensibilità
al glutine scaturiscono patologie diverse, in funzione del
polimorfismo genetico dei soggetti e dell’ambiente in cui essi
vivono. Aumentando le nostre conoscenze sulle interazioni tra
cibo, abitudini alimentari, genomica e ambiente è possibile
effettuare una prevenzione e/o terapia migliore. È iniziata
l’era dell’epigenetica mentre il dogma del determinismo genetico
si avvia al tramonto.
Permeabilità dell’intestino
Molti
studi sulla permeabilità della barriera gastrico-intestinale
(g.i.) indicano che essa è strettamente dipendente dal genoma
dei batteri intestinali 1,2 3. L’intestino con flora batterica
compromessa che a sua volta compromette la produzione di enzimi
digestivi, perdendo le normali condizioni biochimiche, relative
a pH, vitamine, peptidi e batteri, genera infiammazione minima
submucosale secondaria, tale da alterare alcuni pattern
enzimatici presenti sulle membrane cellulari, in particolare sui
microvilli (un caso eclatante è quello della lattasi 1).
In
condizioni normali i microvilli permettono la digestione
fisiologica e l’assorbimento dei micronutrienti, mentre in
condizioni anomale si determina il passaggio di macro-molecole
oltre la barriera g.i, (Fig. 1) che per le loro dimensioni
possono essere identificate come non self e risultando
immunogene possono scatenare una risposta immunologica.
L’epitelio g.i. è normalmente una barriera selettivamente
permeabile e la sua funzione è determinata dalla formazione di
complessi proteina-proteina: desmosomi (desmosome junctions),
emidesmosomi (hemidesmosome junctions), giunzioni
comunicanti (gap junctions), aderenti (adherens
junctions) e giunzioni strette (tight junctions). Queste ultime
collegano meccanicamente cellule adiacenti per sigillare lo
spazio intercellulare.
Nel corso
dell'ultimo decennio, c'è stata una crescente attenzione alle
tight junction, in quanto la loro alterazione determina
un’interruzione della funzione di barriera g.i. che contribuisce
a favorire reazioni immunologiche (malattie autoimmuni ed
infiammatorie) 1,4,5.

Evidenze
sperimentali [6,8] suggeriscono che la disfunzione delle
giunzioni strette sia concausa, ma forse la principale, per
l’insorgenza di malattie infiammatorie immunologiche sistemiche,
malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), allergie
alimentari e celiachia [22,23]. Ciò sembra inoltre partecipare
all’evoluzione dell’Autismo 2,12,13,14,15,16. Complessivamente,
i risultati di tutti questi studi mostrano o comunque sembrano
suggerire che le malattie correlate con l’intestino permeabile
possano scomparire e/o arrestarsi se la funzione di barriera
intestinale del paziente viene ristabilita. Le prove a sostegno
di tutto ciò sono ancora incomplete, ma sono abbastanza solide
da incoraggiare i ricercatori a proseguirne il cammino
intrapreso.
Le tight
junction sono il target primario degli agenti esterni, che
agendo come inquinanti chimici e/o biologici [9,10]
interagiscono con la matrice proteica delle giunture,
alterandone la conformazione e quindi aumentandone sempre di più
la permeabilità agli agenti esterni. Le nostre osservazioni
hanno individuato nell’ingestione inconsapevole di inquinanti
biologici (micotossine) e conseguente disbiosi e sporificazione
da Candida, i fattori determinanti della sindrome della
permeabilità intestinale (leaky gut syndrome). Si
stabilisce così un nuovo equilibrio del microbiota 24-29, che
spesso può anche non determinare segni o sintomi clinici
rilevanti 10,11 .
In ogni
caso, bisognerebbe comunque verificare il tempo di non
insorgenza dei sintomi tipici della sindrome, in relazione anche
alle fasce d’età. È necessario capire perché in alcuni soggetti
non c’è insorgenza e se si tratta di una situazione temporanea o
duratura. Uno studio di questo genere potrebbe svelare altri
meccanismi, probabilmente del sistema immunitario, ancora
sconosciuti.
Tolleranza immunologica: celiachia e sensibilità al glutine
(gluten sensitivity)
La grande
peculiarità della celiachia è indubbiamente il fattore
ambientale che la causa: la gliadina. Si tratta di un peptide
immunogenico, resistente alla digestione enzimatica pancreatica
e gastrica, che solo a causa delle modificazioni delle giunzioni
strette riesce a trovare il passaggio per arrivare alla lamina
propria (parte della mucosa intestinale), dove ha luogo la
risposta immunitaria. Come dire: se non si apre la porta non si
può passare. In ogni caso, è proprio qui, a livello di lamina
propria, che la transglutaminasi tissutale (tipo II - tTG)
catalizza legami covalenti tra glutammina e lisina. E i peptidi
così deamminati creano epitopi (parti dell’antigene che si
legano all’anticorpo specifico), con un aumentato potenziale
immunostimolatore.
Con questa
modifica viene ad aumentare l’affinità degli antigeni,
presentati dalle APC (Antigen-presenting Cell) ai
macrofagi, ai linfociti B e T CD4+ (linfociti helper),
con il sistema HLA II (Human Leukocite Antigen II) e
quindi con i due geni o molecole proteiche DQ2 e DQ8 da essi
prodotti. Le lesioni della mucosa intestinale (atrofia dei villi
e iperplasia delle cripte) riscontrabili con l’esame bioptico
sono il risultato di questo processo immunologico dinamico e
modulabile nel tempo. Sebbene sia nota la componente genetica
della malattia celiaca, con numerose evidenze quali il rischio
aumentato di malattia nei parenti di primo grado, la concordanza
nei gemelli omozigoti superiore al 75% e la concordanza nei
gemelli dizigoti del 13%, ci deve essere sempre un primum
movens, che è l’apertura delle giunzioni strette (tight
junction).
La
Sensibilità al glutine (Gluten Sensitivity), invece, non
è una forma attenuata della celiachia, ma una malattia a se
stante. Essa, pur diversa dal punto di vista molecolare e
immunitario, potrebbe presentare tuttavia la stessa causa
scatenante, cioè l’apertura delle giunzioni strette (tight
junction). Il fatto che nel mondo ci sono 3 milioni
d’italiani e 20 milioni di statunitensi affetti da sensibilità
al glutine, l’interesse verso questa condizione morbosa e
soprattutto sulla sua possibile evoluzione verso la forma tipica
è veramente notevole.
La Gluten
Sensitivity (GS) non presenta alterazioni della permeabilità
intestinale, manifesta solo la flogosi submucosale, che invece,
come è noto, è significativamente maggiore nella celiachia.
«Nella celiachia si attiva un meccanismo autoimmune condizionato
da una risposta adattativa del sistema immunitario, nella GS
invece, c’è un meccanismo genetico che coinvolge il sistema
immunitario innato, senza interessamento della funzione della
barriera intestinale, dove si riscontrano segni di infezione ma
non di danno, come avviene nella celiachia»10.
Ad oggi
non esistono test di laboratorio o istologici in grado di
confermare questo tipo di "reattività", di conseguenza si tratta
di una diagnosi cui si giunge per esclusione; la diagnosi sarà
seguita da una dieta con eliminazione del glutine ed un open
challenge (una reintroduzione sorvegliata di alimenti contenenti
glutine), per valutare se si verifica un effettivo miglioramento
dei sintomi alla riduzione o eliminazione del glutine dalla
dieta ed una ricomparsa dei disturbi alla reintroduzione di
questa proteina alimentare.
Possiamo
dire che le due condizioni patologiche, la celiachia e la GS,
hanno in comune, come fattore scatenante, il glutine. Ma è
arrivato il momento di aggiungere un altro fattore esterno o
ambientale: le micotossine. Possiamo cioè affermare che
l’alimento diventa comune denominatore del danno, non solo per
il contenuto di macronutrienti, qualitativo e quantitativo, ma
anche per le diverse micotossine che sinergicamente possono
contribuire alla sindrome della permeabilità intestinale (leaky
gut syndrome) [17, 21]. Tra le principali micotossine che
partecipano o favoriscono la sindrome (aflatossine, ocratossine,
ecc.) la nostra attenzione si è focalizzata sul deossinivalenolo
(DON).
Per la
facilità di contaminazione degli alimenti più comuni come pasta
e pane, le micotossine, tra cui il DON, il più studiato, hanno
una particolare predilezione per le giunzioni strette. Ciò
potrebbe essere correlato ad una innumerevole quantità di
manifestazioni cliniche che insorgono apparentemente senza un
motivo identificabile. È auspicabile che la ricerca futura
intensifichi gli studi su un numero maggiore di micotossine e
sulle loro reciproche interazioni.
Negli
ultimi cento anni l’uomo ha favorito i riarrangiamenti genetici,
producendo ibridi interspecifici nel genere Triticum (frumenti)
e intergenerici, tra Triticum e Secale (Triticale) per
migliorarne le rese per ettaro. Nessuno ha mai verificato, per
quanto ci risulta, su basi strettamente scientifici, se questi
cambiamenti genetici hanno favorito una risposta immunologica e
quindi determinato un incremento o meno delle condizioni che
conducono alla celiachia, GS, all’autismo ed eventualmente ad
altre malattie negli ultimi 30 anni. L’INRA di Tolosa 31 ha
studiato i meccanismi molecolari e la risposta immunitaria verso
grani, farine e paste privi di micotossine, facendo particolare
riferimento al DON. Forse nei risultati di questi studi c’è già
una risposta, ma c’è bisogno di un approfondimento
(elaborazione) o ulteriore sperimentazione prima di dare una
soluzione definitiva alla questione, e cioè se i cambiamenti
genetici indotti con gli incroci e mutazioni artificiali hanno
una qualche relazione con la celiachia e l’autismo 14,16,17,18.
La ricerca sulle micotossine si complica quando entra in gioco un altro fattore: le lectine. La differenza genetica tra i frumenti è da ascrivere anche a proteine denominate lectine, che sono presenti non solo nei saprofiti e patogeni, ma anche negli alimenti e sulla mucosa del tratto digerente. Le lectine, di diversa composizione chimica, si correlano con gli antigeni A o B, presenti sulla membrana degli elementi figurati del sangue, in particolare dei globuli rossi.
Quando ingeriamo un alimento contenente lectine incompatibili, col nostro codice di riconoscimento attiviamo una risposta minima immunologica (Minimal Flogosis). Quindi anche le lectine possono innescare un danno alle pareti dell’apparato digerente. Se contestualmente l’alimento contiene anche micotossine (in quantità biologiche significative), come il DON, allora diventa valida l’ipotesi della risposta di una sintomatologia clinicamente rilevante.
In altre parole, le lectine darebbero il via alle micotossine (macromolecole). Le lectine sono quelle che aprono la porta? Per tali motivi e per valutare l’effettiva dipendenza dal glutine delle alterazioni cliniche e sintomatologiche evidenziate nei soggetti con Sensibilità al Glutine (GS), un gruppo di ricercatori che fanno capo al Consorzio Campo e la fondazione Dino Leone di Bari, hanno avviato un progetto di ricerca per studiare questa relazione tra natura o composizione degli alimenti, micotossine e sistema immune.
Il
deossinivalenolo (DON o Vomitossina)
Il
deossinivalenolo (DON) è una micotossina, uno dei metaboliti di
alcuni ceppi fungini (muffe), appartenenti al genere Fusarium
(F. graminearum e F. culmorum, ecc.). Si tratta di “fattori
tossici naturali e involontari”, cancerogeni, teratogeni e
mutageni. Dallo stesso fungo si possono originare più tossine,
come nel caso della candida (Candida albicans) e ci
possono essere sinergie tra tossine diverse, come nel caso della
ocratossina A (OTA) e la citrinina.
Su scala
globale, il DON è la micotossina di gran lunga più frequente e
quindi quella più temuta e per questo più studiata. Si
contaminano particolarmente i cereali e loro derivati (farine,
pane, ecc.). In considerazione della sua estrema stabilità
(termostabile) durante i diversi trattamenti tecnologici e la
quasi totale assenza di processi di decontaminazione, il DON lo
si può trovare facilmente anche negli alimenti finiti.
È quindi
importante caratterizzare gli effetti tossici del DON, in
particolare su tutto l’intestino, stomaco compreso, primo organo
che entra in contatto con gli alimenti.
Questa
micotossina riduce la funzione di barriera dell’intestino
(riduzione della resistenza elettrica dell’epitelio, aumento
della permeabilità cellulare alle molecole, aumento del
passaggio di batteri). L’alterazione della funzione di barriera
g.i è associata ad una riduzione della funzione proteica
(claudins) in una particolare regione del tessuto intestinale: le cosi
dette giunzioni strette (Fig. 2). Queste svolgono il ruolo di
“cerniera” tra le cellule intestinali. Ciò è stato osservato sia
in colture cellulari sia negli intestini dei maialini che
avevano ingerito mangimi contaminati 31.
 |
Fig.
2. Giunture strette e proteine coinvolte (cortesia di wikimedia
Italia)7
|
Il fatto
che il DON riduca la funzione di barriera intestinale causa un
aumento del passaggio di batteri attraverso l’intestino. Viene
alterata la permeabilità intestinale. Ciò ha conseguenze
importanti in termini di suscettibilità alle infezioni
(Salmonella, Escherichia, ecc.). Aumenta il passaggio di agenti
inquinanti, come metalli pesanti, pesticidi, potenziandone gli
effetti dannosi, che possono favorire reazioni immunologiche
locali e sistemiche e condizionare la prognosi di malattie come
la sensibilità al glutine (Gluten Sensibility) e l’autismo. Il
danno indotto può offrire anche valutazioni indirette di grande
interesse, in quanto le alterazioni della mucosa modificano,
anche se di poco, la funzione biochimica cellulare.
Si assiste
ad una carenza di vit. B12 per i motivi su esposti, quindi ad
una diminuzione delle desaturasi e ciò spiegherebbe
l’alterazione delle membrane in quanto povere di polinsaturi e
ricche di saturi (fosfogliceridi).
A livello
intestinale può essere penalizzato l’assorbimento della vitamina
B12, che necessita del Fattore Intrinseco (F.I.) Intestinale (o
Gastrico o di Castle). Una carenza di B12 può ostacolare la
conversione fisiologica dell’omocisteina in metionina. A cio’,
seguirà, secondo una variabile dipendente dalla predisposizione
individuale, la comparsa delle spie cliniche.
Essendo il
DON di facile presenza nelle mense scolastiche, asili nido ed
elementari, dove arriva specialmente con il pane e più
limitatamente con la pasta, l’industria di questi alimenti
dovrebbe essere obbligata a lavorare il grano prestando maggiore
attenzione alla contaminazione in campo e ad attuare processi
fermentativi specifici in grado di abbattere la carica di
micotossine.
Emergenza autismo
Dopo
il lavoro di Reichelt [30], sono sempre di più gli autori che
evidenziano nelle urine dei bambini affetti da autismo la
presenza di alti livelli di peptidi “oppioidi” (casomorfina e
glutomorfina). Ciò consente di ipotizzare che i bambini
autistici durante i processi digestivi, per un’alterata
digestione di queste proteine dovuta a meccanismi ancora non
chiari, (ma che comunque implicano un coinvolgimento delle
giunzioni strette), assorbano peptidi anomali che influenzano il
meccanismo della neurotrasmissione (vedi inibizione della
normale maturazione neuronale di Reichelt, 1986), in quanto
riescono a superare la barriera emato encefalica.
Tali
molecole per la loro affinità con i recettori m
possono essere una concausa del comportamento di tali pazienti2.
Per questo motivo, spesso, viene loro indicata una dieta priva
di tali alimenti. Un periodo di astensione da glutine e caseina,
che varia a seconda dei casi, permette di abbassare
sensibilmente i livelli dei peptidi oppioidi. I risultati
ottenuti sono molto incoraggianti, soprattutto se viene
praticata in età non scolastica, ma nei primi anni di vita,
quando le potenzialità evolutive e la neuro plasticità sono
ancora molto attive.
Queste
considerazioni diventano imperative in tutte le donne gravide
con rischio di familiarità. Basti pensare che alcuni studi
indicano che ci sono alti livelli di micotossine nel cordone
ombelicale, più alti di quelli plasmatici. L’alterazione delle
giunzioni strette segue la disbiosi3. È noto che a seguito del
ripristino dell’equilibrio, (eubiosi), si riduce la permeabilità
intestinale, contestualmente al miglioramento delle condizioni
generali dei bambini.
Il lato positivo della dieta naturale senza glutine e caseina è
espresso dal notevole miglioramento ottenuto dai bambini che
seguono tale regime alimentare: maggiore attenzione,
miglioramento delle capacità interattive, regressione
dell’iperattività, delle stereotipie, dei comportamenti
violenti, maggiore resistenza alle infezioni e miglioramento
della qualità del sonno.
Conclusioni
I risultati delle numerose ricerche incoraggiano ad approfondire
gli studi sugli effetti della contaminazione degli alimenti da
micotossine, sia nella dieta dell’uomo che in quella degli
animali, evitando così di inquinare tutta la catena alimentare.
In questo modo si coglierebbe l’obiettivo di ridurre il problema
della permeabilità intestinale, punto di partenza di diverse
patologie.
Attualmente, uno degli obiettivi dei ricercatori è di
comprendere i delicati equilibri immunologici legati
probabilmente al consumo di alimenti ricchi di glutine “pesante”
e valutare il consumo in relazione alla rapida diffusione delle
malattie correlate al glutine. I grani dell’agricoltura
industriale, che sono la maggior parte, sono iperconcimati,
spesso coltivati in ambienti che favoriscono la contaminazione
da funghi con conseguente sviluppo di micotossine.
Questi
grani contengono una quota di glutine superiore del 12% rispetto
a quelli non iperconcimati, e rendono difficile la vita non solo
ai soggetti border line per la celiachia, ma in tutti i casi
caratterizzati da manifestazioni immunologicamente correlate,
“sindrome metabolica” compresa. Sembra quindi che la crescente
sensibilità alle diverse patologie sia determinata dalla
crescente diffusione dei grani moderni, con più glutine, a
discapito dei grani antichi, con meno glutine e con i quali
l’uomo si è evoluto. Per alcuni si tratta ancora di ipotesi, per
altri di certezze. Per questo il compito della ricerca, svolta
da gruppi di lavoro multidisciplinari, deve essere di eliminare,
per quanto possibile, ogni zona d’ombra.
(1a) Lo
studio è basato su dati della letteratura specializzata,
reperibile attraverso Medline e diversi documenti ufficiali
divulgati da varie istituzioni pubbliche e private.
Ringraziamenti
Si ringrazia il Presidente della Fondazione Cav. Dino Leone,
Dottor Osvaldo Catucci.
Note
1. La lattasi è l’enzima prodotto nei microvilli intestinali e
serve a digerire il lattosio, cioè a scinderlo in glucosio e
galattosio. Cosa che avviene nei soggetti detti lattasi
persistenti, cioè che anche da adulti tollerano il lattosio
perché continuano a produrre la lattasi. In questi soggetti il
gene LCT (cromosoma 2) che produce la lattasi non si spegne con
lo svezzamento, come avviene in chi è intollerante al lattosio.
Poiché la lattasi è prodotta a livello dei microvilli, eventuali
problemi ai microvilli, come può essere la celiachia
(intolleranza al glutine) possono comportare mancata produzione
di lattasi e quindi una falsa intolleranza al lattosio.
2. I
recettori per gli oppioidi sono dei recettori chiamati così in
quanto sono attivi con la morfina (derivato dell' oppio).
Fisiologicamente le molecole attive su questi recettori sono le
encefaline, endorfine, dinorfine. Si conoscono 3 recettori:
m, k e d.
Il loro meccanismo è legato alla modificazione
dell'elettrofisiologia del potassio e del calcio e più
precisamente: Recettori mu e delta aumentano la conduttanza al
potassio mentre i recettori K riducono la conduttanza al calcio.
I 3 recettori hanno un'azione di tipo analgesico, ma a diversi
livelli.
m:
Genera analgesia (livello sovraspinale), depressione
respiratoria, diminuzione attività gastro intestinale, euforia,
miosi; K: Genera analgesia (livello spinale), miosi, depressione
respiratoria, disforia (a differenza dei recettori m);
Delta: non genera analgesia, ma diminuiscono il transito
intestinale e deprimono il sistema immunitario.
3. La
disbiosi intestinale è causata da cattiva alimentazione ricca di
cibi raffinati additivi e inquinanti, farmaci, stress, vita
sregolata. I sintomi sono: pancia gonfia, cattiva digestione,
colite, diverticolosi, allergie, intolleranze alimentari,
stanchezza cronica e forme gravi di epatite
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